oligonucleotidi antisenso per la regolazione dei trigliceridi

oligonucleotidi antisenso per la regolazione dei trigliceridi
oligonucleotidi antisenso per la regolazione dei trigliceridi

Olezarsen, un oligonucleotide antisenso che regola i livelli di trigliceridi, si è dimostrato efficace nel ridurre i livelli di trigliceridi in pazienti con ipertrigliceridemia o sindrome da chilomicronemia familiare in due studi clinici pubblicati sulla rivista Giornale di medicina del New England.

Gli oligonucleotidi antisenso consentono di regolare l’espressione di geni specifici. Immagine: Rosario García.

Lui aumento dei livelli di trigliceridi nel sangue È un importante fattore di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari. Livelli elevati di questi tipi di lipidi possono contribuire all’indurimento delle arterie e all’arteriosclerosi, che a sua volta aumenta il rischio di infarto o ictus. Inoltre, quando sono molto elevati, come accade nei pazienti affetti da malattie genetiche rare come sindrome da chilomicronemia familiarepuò causare infiammazione del pancreas o pancreatite.

Fino ad ora, le opzioni terapeutiche per ridurre livelli molto elevati di trigliceridi (ipertrigliceridemia) non erano completamente efficaci, il che ha portato alla ricerca di nuovi approcci. Uno di questi è l’uso di oligonucleotidi antisenso per regolare l’espressione di geni legati al trasporto o al metabolismo dei trigliceridi.

Recentemente, due studi clinici hanno dimostrato che Olezarsen, una terapia oligonucleotidica antisenso in grado di regolare l’espressione genica APOC3, consente di ridurre i livelli di trigliceridi con un profilo di sicurezza favorevole. I risultati sono stati pubblicati parallelamente sulla rivista Giornale di medicina del New England.

APOC3 come bersaglio degli oligonucleotidi antisenso

IL apolipoproteina C-III (APOC3), una proteina chiave nel metabolismo dei trigliceridi, è un obiettivo molto interessante per regolare i livelli di trigliceridi. APOC3 aumenta i livelli di trigliceridi inibendo la lipoproteina lipasi (enzima responsabile della rimozione delle lipoproteine ​​ricche di trigliceridi dalla circolazione). Inoltre, stimola i processi infiammatori nel pancreas e nel sistema vascolare.

In un contesto di ipertrigliceridemia, quindi, ridurre l’espressione o l’attività di APOC3 è un obiettivo desiderabile per ridurre i livelli di trigliceridi. Infatti studi genetici hanno dimostrato che la perdita della funzione APOC3 è associata a livelli di trigliceridi più bassi e ad un minor rischio di malattie cardiovascolari. In questa direzione, sono emerse diverse strategie basate sugli oligonucleotidi per bloccare l’espressione di APOC3. Un esempio è volanesorsen (commercializzato come Waylivra) indicato come “aggiunta alla dieta in pazienti adulti con sindrome da chilomicronemia familiare geneticamente confermata e ad alto rischio di pancreatite, nei quali la risposta alla dieta e al trattamento ipotrigliceridemizzante non è stata sufficiente”.

In cosa consiste Olezarsen?

Sviluppato dalla società Ionis Pharmaceuticals, Olezarsen è un oligonucleotide antisensoun piccolo frammento di acido nucleico a filamento singolo progettato per legarsi all’RNA messaggero del gene APOC3 e inibire la sintesi di questa proteina.

Una caratteristica di Olezarsen è che è coniugato con la N-acetilgalattosamina, una molecola che apporta ottimi affinità per una molecola sulla superficie delle cellule epatiche. Questa modificazione favorisce la specificità della terapia, evitando effetti indesiderati su altri tipi cellulari. Permette inoltre di utilizzare dosi più basse e meno frequenti rispetto al suddetto volanesorsen.

Il funzionamento di Olezarsen, somministrato tramite iniezione sottocutanea ogni 4 settimane, è semplice. Innanzitutto, l’oligonucleotide coniugato si lega alle molecole superficiali delle cellule epatiche e vi penetra per endocitosi. Una volta raggiunto il nucleo, il farmaco si lega all’RNA messaggero APOC3 e ne induce la degradazione. Di conseguenza, le cellule del fegato riducono la produzione e la secrezione della proteina APOC3.

Quali sono i risultati degli studi clinici con Olezarsen?

Olezarsen ha mostrato risultati positivi in ​​due studi clinici, uno con pazienti ad alto rischio cardiovascolare dovuto a livelli elevati o moderati di trigliceridi e un altro con pazienti con sindrome da chilomicronemiauna malattia genetica che causa grave ipertrigliceridemia e pancreatite acuta.

Al primo studio hanno partecipato 154 pazienti, che hanno ricevuto placebo o olezarsen a dosi di 50 milligrammi o 80 milligrammi, mensilmente per 12 mesi. In questo studio, i pazienti trattati con olezarsen hanno mostrato a significativa riduzione dei trigliceridi rispetto al placebo. Sono state osservate anche riduzioni dei livelli di APOC3, apolipoproteina B e colesterolo non HDL. Questi ultimi due sono particolarmente interessanti poiché rappresentano marcatori di rischio per l’aterosclerosi, che non subiscono riduzioni significative con molte terapie mirate alle lipoproteine ​​​​ricche di trigliceridi.

Al secondo studio, di fase 3, hanno partecipato 66 pazienti con sindrome da chilomicronemia, che hanno ricevuto anche placebo o olezarsen in dosi di 50 milligrammi o 80 milligrammi. Nei pazienti che hanno ricevuto la dose più alta, i ricercatori hanno rilevato un rsignificativa riduzione dei livelli di trigliceridi, rispetto al placebo. È stata osservata una riduzione anche con la dose più bassa, ma in questo caso non era statisticamente significativa. Inoltre, è stato osservato a notevole riduzione degli episodi di pancreatite acuta nei gruppi trattati con l’oligonucleotide antisenso, con un episodio in ciascun gruppo, rispetto al gruppo placebo dove si sono verificati 11 episodi. Anche altri effetti avversi sono risultati meno comuni nei gruppi di trattamento con olezarsen.

In entrambi gli studi è stato osservato un adeguato profilo di tolleranza e sicurezza per il trattamento.

Verso una terapia per la sindrome da ipertrigliceridemia grave e chilomicronemia

Gli studi clinici effettuati indicano che Olezarsen rappresenta a Terapia promettente per abbassare i trigliceridi nella sindrome da ipertrigliceridemia grave e chilomicronemia. In quest’ultima condizione, il trattamento potrebbe essere particolarmente vantaggioso per i pazienti, poiché le terapie standard per ridurre i livelli di trigliceridi non sono molto efficaci e la gestione basata sulla nutrizione è molto restrittiva.

“Come medico che ha visto in prima persona le difficoltà delle persone che vivono con la sindrome da chilomicronemia e le sue gravi complicanze, c’è una significativa necessità di una terapia efficace per abbassare i trigliceridi e ridurre gli eventi di pancreatite acuta”, ha affermato Erik Stroes, professore di medicina presso l’Università di Chicago Università di Amsterdam e uno dei principali ricercatori dello studio. “Olezarsen rappresenta un nuovo medicinale che può cambiare la vita di questi pazienti che soffrono di sintomi cronici debilitanti, come dolore addominale e sintomi cognitivi, nonché ricoveri associati a episodi potenzialmente letali di pancreatite acuta”.

Test in corso per risolvere alcune limitazioni

Alcuni limiti degli studi, riconosciuti dagli autori, sono il numero limitato di partecipanti, nonché la bassa diversità della popolazione e la durata relativamente breve degli studi. In questa direzione saranno necessari studi più ampi per confermare i risultati e rispondere ad alcune delle domande rimanenti.

Al momento, Olezarsen rimane un farmaco sperimentale per l’ipertrigliceridemia moderata con rischio cardiovascolare o l’ipertrigliceridemia grave. Tuttavia, la Food and Drug Administration statunitense ha concesso a Olezarsen la designazione “Fast Track” e “farmaco orfano” e la designazione “Breakthrough Therapy” per il trattamento della sindrome chilomicronemia familiare.

Articoli scientifici:

Stroes ESG, et al. Olezarsen, pancreatite acuta e sindrome da chilomicronemia familiare. N inglese J Med. 2024 maggio 16;390(19):1781-1792. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2400201

Bergmark BA, et al. Olezarsen per l’ipertrigliceridemia in pazienti ad alto rischio cardiovascolare. N inglese J Med. 2024 maggio 16;390(19):1770-1780. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa2402309

Altre fonti:

Watt GF. Sparando al Messaggero per trattare l’ipertrigliceridemia. N inglese J Med. 2024 maggio 16;390(19):1818-1823. doi: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMe2402653Ionis presenta i risultati positivi dello studio di fase 3 Balance su olezarsen per la sindrome da chilomicronemia familiare. https://ir.ionispharma.com/news-releases/news-release-details/ionis-presents-positive-results-phase-3-balance-study-olezarsen

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