Lo studio identifica i significanti della grave malattia da COVID-19 e della morte

Perché alcune persone con COVID-19 sperimentano poco più di un raffreddore mentre altre finiscono con un ventilatore? E tra i pazienti critici, perché alcuni alla fine guariscono mentre altri no?

Un nuovo studio ha svelato indizi per aiutare gli scienziati a prevedere chi è maggiormente a rischio di COVID-19 grave e, tra coloro che soffrono di una malattia grave, chi ha maggiori probabilità di sopravvivere. I ricercatori hanno pubblicato i loro risultati nel Giornale di indagine clinica il 1 maggio.

Lo studio si è basato sui dati dell’Immunophenotyping Assessment in a COVID-19 Cohort (IMPACC), una partnership tra il National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) e 15 istituti di ricerca in tutto il paese, tra cui la Yale School of Medicine (YSM) .

I collaboratori hanno condotto analisi approfondite su molti aspetti diversi delle risposte immunitarie di oltre 1.000 pazienti in tutto il paese. Hanno valutato i campioni durante il ricovero e fino a un anno dopo il ricovero per comprendere meglio l’eterogeneità della malattia.

L’approccio multiomico IMPACC, che combina più “omiche” come genomica, proteomica e trascrittomica, è una delle analisi più ampie e complete fino ad oggi.

Il COVID-19 presenta una vasta gamma di manifestazioni nei pazienti. Per identificare le caratteristiche distintive che portano a diverse risposte dei pazienti, IMPACC sta utilizzando un approccio di immunologia dei sistemi introdotto dal NIAID Human Immunology Project Consortium (HIPC) dell’Istituto nazionale delle allergie e delle malattie infettive (NIAID).

L’HIPC è diretto a Yale dai membri dell’IMPACC Ruth R. Montgomery, Ph.D., professore di medicina ed epidemiologia (malattie microbiche) e preside associato per gli affari scientifici presso YSM, e David A. Hafler, MD, presidente e William S. e Lois Stiles Edgerly Professore di Neurologia.

Steven Kleinstein, Ph.D., Anthony N. Brady Professore di Patologia presso YSM, anche lui ricercatore HIPC, ha guidato il gruppo di lavoro di analisi dei dati IMPACC multisito per elaborare i singoli tipi di dati per l’analisi integrata da parte degli esperti informatici del consorzio.

“Il mio gruppo è stato incaricato di prendere milioni di dati da questi oltre 1.000 individui e di utilizzare modelli per chiarire le ragioni per cui persone diverse rispondono diversamente al COVID-19 e i meccanismi molecolari alla base di esso”, afferma Jeremy Gygi, Ph.D. candidato al programma di biologia computazionale e bioinformatica di Yale e primo autore dello studio.

Nuovi modelli cercano modelli collegati agli esiti del COVID-19

Nel loro ultimo studio, Gygi e il team volevano identificare le firme associate all’infezione grave e alla mortalità da COVID-19. Inoltre, hanno esaminato le interazioni di questi segni distintivi per comprendere meglio la cascata immunitaria sottostante che si verifica nei casi critici.

“Non abbiamo semplicemente esaminato i geni, le proteine ​​e i metaboliti di qualcuno separatamente”, afferma Gygi. “Abbiamo invece esaminato come i profili trascrittomici, proteomici e metabolomici di un individuo lavorano insieme per spiegare un risultato”.

“Questo potrebbe essere di gran lunga lo studio sul COVID-19 su più vasta scala che abbia esaminato così tanti “omici” diversi simultaneamente e nel tempo”, aggiunge Leying Guan, Ph.D., assistente professore di biostatistica presso la Yale School of Public Health e l’autore senior dello studio.

“Questi sono aspetti unici del nostro studio e ci hanno permesso di fare più di quanto è stato fatto nella letteratura precedente sui biomarcatori COVID-19.”

Per raggiungere questo obiettivo, il team ha sfruttato il set di dati IMPACC e un metodo computazionale noto come modellazione dei fattori latenti. Questi modelli hanno aiutato i ricercatori a identificare modelli coordinati tra la moltitudine di test studiati.

I loro modelli avevano due compiti principali. Innanzitutto, volevano identificare i fattori che causano malattie gravi. Hanno cercato predittori associati ai cinque gruppi di traiettoria clinica della coorte, di cui cinque erano i più gravi, e alle distinte traiettorie della malattia. In secondo luogo, tra i gruppi più gravi, i ricercatori hanno anche cercato segni predittivi di mortalità.

“Stavamo cercando di separare coloro che avevano bisogno di ricovero e ventilazione e sono sopravvissuti, e quelli che non ne avevano bisogno”, dice Gygi.

Lo studio identifica i significanti della grave malattia da COVID-19 e della morte

Il modello di gravità ha identificato molteplici fattori significativamente associati alla traiettoria della malattia COVID-19, tra cui l’infiammazione, la linfopenia delle cellule T e il catabolismo dell’amminoacido triptofano.

Sebbene molte di queste firme fossero state identificate nella letteratura sul COVID-19, i nuovi modelli hanno aggiunto un elemento temporale per rivelare come questi segni distintivi si sono evoluti nel tempo e hanno interagito tra loro.

Tra i due gruppi più gravi, un’elevata disordinazione della segnalazione dell’interferone, che svolge un ruolo vitale nella risposta immunitaria, ha predetto in modo significativo la mortalità.

“Per il gruppo della gravità, sebbene i tratti distintivi che abbiamo riscontrato fossero già ben noti, abbiamo identificato un ulteriore livello di interazione”, afferma Guan. “Nella coorte di mortalità, abbiamo riscontrato un importante tipo di disregolazione [of interferon signaling] che possono caratterizzare il destino dei pazienti ricoverati.”

Questo studio è un risultato significativo e un punto di partenza entusiasmante, affermano i ricercatori, e hanno in programma di sviluppare questo lavoro per comprendere meglio più aspetti di COVID-19. Ad esempio, sperano di utilizzare tecniche di modellizzazione simili per ottenere una migliore comprensione del COVID lungo e di come si sviluppa dopo un’infezione acuta.

Imparando di più sulle complessità dei meccanismi alla base del COVID-19, sperano di aprire la strada a nuove conoscenze su trattamenti più efficaci sia per le malattie acute che per quelle persistenti.